Anschlussprojekte | Sonderprojekte

Förderbeginn 01.07.2016

Identifizierung neuartiger HIV-1 - Eintrittsinhibitoren aus synthetischen kombinatorischen Peptidbibliotheken

Prof. Dr. Jutta Eichler
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Department Chemie und Pharmazie

Dr. Clemencia Pinilla
Torrey Pines Institute for Molecular Studies


Die Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Auslöser der Immunschwächekrankheit AIDS, erfordert eine lebenslängliche Medikation mit einem Cocktail von Medikamenten, die beträchtliche Nebenwirkungen haben können. Darüber hinaus entwickelt das HI-Virus aufgrund seiner starken genetischen Variabilität schnell Resistenzen gegen klinisch eingesetzte Arzneimittel, was häufig eine nachhaltige Therapie erschwert. Daraus erklärt sich ein anhaltender Bedarf an neuen HIV-Medikamenten, die möglichst auch neue Wirkmechanismen besitzen sollten. Das Ziel dieses Projekts ist es, mithilfe synthetischer Peptidbibliotheken Moleküle zu identifizieren, die eine spezifische Region auf dem HIV-Hüllprotein gp41 – den sogenannten Disulfidloop – nachahmen. Dieser Bereich ist spielt in den beim HIV-Eintritt in die Wirtszelle ablaufenden molekularen Interaktionen eine wichtige Rolle. Disulfidloop-mimetische Peptide könnten daher aussichtsreiche Ausgangspunkte für die Entwicklung neuartiger HIV-Eintrittsinhibitoren sein.

Abschlussbericht
Die Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Auslöser der Immunschwächekrankheit AIDS, erfordert eine lebenslängliche Medikation mit einem Cocktail von Medikamenten, die beträchtliche Nebenwirkungen haben können. Darüber hinaus entwickelt das HI-Virus aufgrund seiner starken genetischen Variabilität schnell Resistenzen gegen klinisch eingesetzte Arzneimittel, was häufig eine nachhaltige Therapie erschwert. Daraus erklärt sich ein anhaltender Bedarf an neuen HIV-Medikamenten, die möglichst auch neue Wirkmechanismen besitzen sollten.

Der Eintritt von HIV in seine Wirtszelle wird durch eine Kaskade molekularer Interaktionen zwischen viralen Proteinen und zellulären Rezeptoren vermittelt. Eine spezifische Hemmung dieser Wechselwirkungen ist eine aussichtsreiche Therapie-Strategie, da sie die Infektion der Zelle unterbindet und nicht erst die Virusreplikation innerhalb einer bereits infizierten Zelle. Nur zwei solcher Eintrittsinhibitoren wurden bisher für die klinische Anwendung in Europa und den USA zugelassen. Daher zielt unser Forschungsprogramm auf die Entwicklung neuartiger peptidischer Inhibitoren der am HIV-Eintritt beteiligten Protein-Protein- Interaktionen ab.

Das Ziel dieses Projekts war es, mithilfe synthetischer Peptidbibliotheken Moleküle zu identifizieren, die von drei verschiedenen anti-HIV- Antikörpern (b12, VRC01 und F240) erkannt werden. Die Epitope dieser Antikörper befinden sich in unterschiedlichen Bereichen des viralen Oberflächen-Glycoproteins, nämlich in der CD4-Bindungsstelle von gp120 (b12 und VRC01) und im Disulfidloop von gp41 (F240). Peptide, die diese Epitope nachahmen sind aussichtsreiche Kandidaten für neue HIV-Eintritssinhibitoren, da zu erwarten ist, dass diese Peptide die Anheftung des Virus an seine Wirtszelle im Sinne einer kompetitiven Inhibition verhindert. Ein spezifischer Vorteil synthetischer Peptide – im Vergleich zu rekombinant hergestellten Peptiden und Proteinen – besteht darin, dass sie sowohl als exakte Kopien von Proteinfragmenten als auch mit mannigfaltigen chemischen Modifizierungen hergestellt werden können, einschließlich des Einbaus einer Vielzahl nicht proteinogener Aminosäuren. Neben der Erweiterung der chemischen und strukturellen Vielfalt erhöhen diese Modifizierungen auch die proteolytische Stabilität der Peptide, was ihr Potential als Wirkstoffkandidaten enorm erhöht.

Im Rahmen dieses Projekts wurde eine Reihe kombinatorischer Bibliotheken von Peptiden und Peptidomimetika, einschließlich von nur aus D-Aminosäuren bestehenden Peptidbibliotheken, auf ihre Fähigkeit zur Inhibition der Interaktion der drei ausgewählten Antikörper mit gp120 bzw. gp41 getestet. Diese Arbeiten wurden im Labor von Frau Dr. Clemencia Pinilla durchgeführt, die zu den Pionieren auf dem Gebiet der Herstellung und Nutzung synthetischer kombinatorischer Bibliotheken gehört. Der Zugang zu den Peptidbibliotheken sowie zu der entsprechenden umfassenden Expertise und Erfahrung im Labor von Dr. Pinilla hat entscheidend zum Erfolg dieses Projekts beigetragen. Im Ergebnis des Projektes wurde eine Reihe von Peptid-Inhibitoren der untersuchten Antigen-Antikörper-Interaktionen identifiziert, die nun eingehender auf ihre Virus-neutralisierende Aktivität sowie ihre Eignung als Komponenten heterodimerer Peptide als Kandidaten für neuartige HIV-Eintrittsinhibitoren untersucht werden.