Förderprojekte

Förderbeginn 01.01.2022

Vorhersage des Risikos für Parkinson-Erkrankung und Krankheitsverlauf durch Untersuchung an von Patienten-abgeleiteten Neuronen und Anwendung des künstlichen Intelligenz-basierten maschinellen Lernens

Prof. Dr. Wei Xiang
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Abteilung Moleculare Neurologie

Prof. Dr. Johannes Schlachetzki
University of California, San Diego
Department of Cellular und Molecular Medicine

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (iPS) ist eine häufige neurodegenerative Bewegungserkrankung. Für das iPS gibt es derzeit noch keine kausale Therapie. Die Ursachen der Entstehung des iPS sind zwar unbekannt, aber die aktuellen Erkenntnisse der Forschung deuten auf eine Gendysregulation hin, die durch vielfältige Elemente, wie genetische Veranlagung sowie Umweltfaktoren geprägt werden können. Der neue technische Fortschritt in der Stammzellbiologie ermöglicht uns nun die Produktion von Stammzellen aus menschlicher Haut, die wiederrum zu Neuronen differenziert werden können. Diese Technik bietet eine einzigartige Möglichkeit zur Untersuchung von Nervenzellen, die aus Hautzellen von iPS Patienten generiert wurden. Ziele dieser Zusammenarbeit sind die Erforschung von i) genregulatorischen Netzwerken in von iPS Patienten-abgeleiteten Nervenzellen mittels Hochdurchsatz-analytischen Ansätzen, und ii) Modelsystemen zur Prädiktion des Risikos sowie Krankheitsverlauf durch Anwendung des künstlichen Intelligenz-basierten maschinellen Lernens.

Abschlussbericht
Die Parkinson-Krankheit (PD), die derzeit am schnellsten zunehmende altersassoziierte neurodegenerative Bewegungsstörung, ist durch die pathologische Akkumulation von Alpha-Synuklein (aSyn) gekennzeichnet; jedoch steht bislang keine kausale Therapie zur Verfügung. Da die Krankheit mit komplexen Störungen der Genregulation assoziiert ist, war das übergeordnete Ziel dieses Projekts, aSyn-assoziierte genregulatorische Netzwerke in humanen PD-Neuronen mithilfe patientenabgeleiteter Stammzellmodelle und integrierter Multi-Omics-Ansätze aufzuklären.

Während der Förderperiode wurde eine produktive Zusammenarbeit zwischen Prof. Dr. Wei Xiang an der Friedrich-Alexander-Universität (FAU) Erlangen-Nürnberg und Prof. Dr. Johannes Schlachetzki an der University of California, San Diego (UCSD) erfolgreich etabliert. An der FAU wurden personalisierte neuronale Modelle aus PD-Patienten und neurologisch gesunden Kontrollpersonen aus Hautbiopsien generiert, indem Fibroblasten zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) reprogrammiert und anschließend zu dopaminergen Neuronen des Mittelhirns differenziert wurden. Diese Modelle stellten eine robuste, humane zelluläre Plattform für die PD-Forschung dar. Parallel dazu etablierte das Partnerlabor an der UCSD ein integriertes Multi-Omics-Framework zur umfassenden Charakterisierung der transkriptionellen und genregulatorischen Landschaft von PD-Mittelhirnneuronen. Ausgehend von Neuronen von PD-Patienten, die eine Duplikation des aSyn-kodierenden Gens vorweisen, wurde ein integrierter Workflow in Kombination mit maschinellen Lernverfahren etabliert, der neue Einblicke in aSyn-pathologievermittelte genregulatorische Netzwerke ermöglichte und eine bislang unterschätzte transkriptionelle Rolle von aSyn aufdeckte. Diese fruchtbare Zusammenarbeit resultierte in zwei gemeinsamen Publikationen: Schneider et al. 2024, Acta Neuropathologica Communications, doi: 10.1186/s40478-023-01699-3; sowie Schneider, Koller et al. 2025, Science Advances, doi: 10.1126/sciadv.adq2742. Insbesondere zeigte Schneider, Koller et al. (2025), dass eine Duplikation des aSyn-kodierenden Gens die Neuritenintegrität über eine Dysregulation von Vimentin beeinträchtigt, was pharmakologisch reversibel ist.

Aufbauend auf den etablierten Plattformen werden zukünftige Studien erweitert, indem Neuronen nicht nur von genetischen, sondern auch von idiopathischen PD-Patienten analysiert werden, die den Großteil der Erkrankungsfälle ausmachen. Zusätzlich werden atypische Parkinson-Syndrome wie die Multisystematrophie (MSA) miteinbezogen. Ziel ist es, gemeinsame, sowie PD-Subtyp-spezifische transkriptionelle Signaturen zu identifizieren, um die Entwicklung neuartiger Biomarker zur verbesserten Krankheitsverlaufsprognose und zur Risikostratifizierung zu ermöglichen. Parallel soll das dadurch gewonnene mechanistische Verständnis genutzt werden, um neue therapeutische Ansätze zu identifizieren.