Förderprojekte

Förderbeginn 01.07.2003

Regulation des Ionentransports im Kolon durch Proteasen

Prof. Dr. Christoph Korbmacher
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Institut für Zelluläre und Molekulare Physiologie

Prof. Dr. Nigel Bunnett
University of California, San Francisco
Departments of Surgury and Physiology

Proteasen-aktivierte Rezeptoren (PARs) sind an G-Proteine gekoppelte Rezeptoren für Serin-Proteasen, die durch enzymatische Spaltung der PARs ein Signal an die Zelle vermitteln. Diese Signalübertragung spielt im Darm eine wichtige Rolle, wo unter physiologischen Bedingungen Proteasen aus Verdauungssekreten und aus Bakterien auf die Darmepithelzellen einwirken und unter pathophysiologischen Bedingungen Proteasen aus der Zirkulation und aus Mastzellen hinzukommen. Ziel des Projekts ist es, die Rolle der Mastzellproteasen und die Bedeutung von PAR2 für die Regulation der Ionenkanalaktivität in Kolonepithelzellen zu untersuchen. Untersuchungen an in vitro Modellssystemen und an genetisch veränderten Mäusen sollen neue Einsichten hinsichtlich der Bedeutung der Proteasen und deren Rezeptoren für den Flüssigkeits- und Elektrolyttransport im Kolon ermöglichen. Damit soll diese Studie zum molekularen Verständnis der entzündlichen Darmerkrankungen beitragen.

Abschlussbericht
In diesem Projekt untersuchten wir die Rolle der Mastzellproteasen und die Bedeutung von Protease-aktivierten Rezeptoren (PARs) für die Regulation der Ionenkanalaktivität in Kolonepithelzellen. PARs sind an G-Proteine gekoppelte Rezeptoren für Serin-Proteasen, die durch enzymatische Spaltung der PARs ein Signal an die Zelle vermitteln. Diese Signalübertragung spielt im Darm eine wichtige Rolle, wo unter physiologischen Bedingungen Proteasen aus Verdauungssekreten und aus Bakterien auf die Darmepithelzellen einwirken und unter pathophysiologischen Bedingungen Proteasen aus der Zirkulation und aus Mastzellen hinzukommen. Kürzlich gelang es der Arbeitsgruppe von Professor Bunnett, Trypsin IV als neuen Agonisten der Rezeptoren PAR2 und PAR4 zu identifizieren (Cottrell et al. J. Biol. Chem, 279: 13532-13539, 2004). Unsere Arbeitsgruppe hat funktionelle Rezeptoren vom Typ PAR2 im distalen Kolon der Maus nachgewiesen. Die Kombination dieser Befunde hat uns veranlasst, die Rolle von Trypsin IV für die Regulation des epithelialen Ionentransports im Kolon zu untersuchen. Dieses derzeit noch laufende Kollaborationsprojekt ist ein direktes Resultat der Anschubfinanzierung durch BaCaTeC.