Anschlussprojekte | Sonderprojekte

Förderbeginn 01.07.2002

Modulierung von Stromazellen durch Tumorzytokine: Grundlagenforschung zur Etablierung von Stroma-orientierten Therapieansätzen

PD Dr. Thomas Vogt
Universität Regensburg
Klinik und Poliklinik für Dermatologie

Prof. Dr. Michael McClelland
Sidney Kimmel Cancer Center
Moleculare Biology


Neuere therapeutische Ansätze in der Tumortherapie zielen auf die Interaktion von Krebszellen mit Zellen des Stromas (Fibroblasten, Endothelzellen). Aktuelle Protokolle (z.B. Rofecoxib, Pioglitazone, Trofosfamid in einer Phase II-Studie in Regensburg) zeigen vielversprechende Therapieerfolge bei einer ungewöhnlich breiten Palette von Krebsentitäten. Die molekularen Mechanismen dieses weitgehend empirischen Ansatzes sind allerdings bisher nicht erhellt worden. Im jetzt anlaufenden BaCaTec finanzierten Kooperationsprojekt zwischen der Abteilung für Dermatologie der Universität Regensburg und dem Sidney Kimmel Cancer Center, San Diego, USA, werden Metastasen von Patienten, die ansprechen und solche die nicht ansprechen bezüglich ihrer Genexpressionsmuster analysiert mittels der Fluoreszenz-Oligonukleotidarray-Technologie. Speziell werden Gene untersucht, die seitens des Tumors exprimiert werden (Zytokine, Rezeptortyrosinkinaseliganden etc.) und bekanntermaßen fibroblastäre und endotheliale Funktionen modulieren. Das Ziel ist, die Vorrausetzungen zu schaffen für ein molekulares Verständnis solcher Therapien, diese somit zukünftig zu verbessern und möglicherweise Patienten prä-therapeutisch auszuwählen, die eine besonders gute Chance haben, von diesen Therapien in first und second line zu profitieren.

Abschlussbericht
Die primäre Zielvorgabe im Projekt war Fluoreszenz-Oligonukleotidarray-basierte Technologien bereitzustellen, um Tumor-Stroma orientierte Therapien chemorefraktärer Tumorerkrankungen weiterzuentwickeln.

BaCaTec Mittel wurden hier in erster Linie zum „Knowledgetransfer“ mit dem Partnerinstitut SKCC San Diego eingesetzt, also in erster Linie im Sinne von Reisemitteln zum Wissenstransfer.

Mitunterstützt durch die umfangreichen Erfahrungen des Projektpartners in den USA bzgl. der Oligonukleotidarray-basierten Technologien gelang es, hier am Standort eine „Array-Facility“ zu etablieren, dokumentiert durch erste Publikationen (1). Zum Einsatz kommen kommerzielle „high density“- Arrays und „on site“ auch neu entwickelte „low density“- Arrays mit ausgewählten Genfamilien. Beide Instrumente werden aktuell zur Analytik von Patiententumoren bereits in Serie eingesetzt. Derzeit wurden etwa 35 Tumoren und Metastasen (malignes Melanom) untersucht. Probleme ergaben sich insbesondere dadurch, dass sich nur ein Bruchteil der Gewebeproben für die Arrayanalytik wirklich nutzen lässt. Daher sind diese Arbeiten weiter im Fluss.

Die Arbeiten eröffnen Chancen Stroma- und Tumorseitig „Targets“ zu identifizieren, die pharmakologisch durch „small molecules“ modulierbar sind, z.B. durch Kinaseinhibitoren oder auch Cox-2-Hemmer, „PPAR-targeting drugs“ wie die Coxibe und Glitazone. Andererseits könnten u.U. Patientengruppen definiert werden, die von derlei Therapien auch in „first-line“ besonders profitieren.

Insbesondere die Etablierung der eigens konzipierten „low-density“ Arrays, die eine Auswahl möglicher Target-gene repräsentieren, hat neue bisher im Rahmen der Melanomerkrankung nicht bekannte – und derzeit noch nicht publizierte - Signalmoleküle in den Blickpunkt gerückt z.B. den DDR2-Rezeptor. Zudem hat dieses „Tool“ das Interesse weiterer internationaler Kooperationspartner gefunden. Besonders hervorzuheben ist hier die neue Kooperation mit Dr. Richard Bates PhD, Harvard Medical School, Boston, USA. In dieser Kooperation wurde hier ein Kolonkarzinomzellmodell analysiert mit sehr konsistenten und neuen Ergebnissen zum Thema der differentiellen Expression von Eph-Rezeptoren und Ephrinen. Außerdem gelangen neue Einsichten in Wundheilungsprozesse im gastrointestinalen System, was die „pluripotente“ Applikation der fluoreszenz-basierten Arrraytechnik gut dokumentiert (1).

Diese Entwicklungen im Grundlagenbereich gehen Hand-in-Hand mit einer erfreulichen Entwicklung des klinischen Einsatzes der Stroma-orientierten Therapiestrategien, was ebenfalls durch eine Reihe von Publikationen belegt ist (2).

1) Publikationen, welche die technologisch-innovative „Kristallisation“, bzw. den „Knowledgetransfer“ dokumentieren: Array-basierte Analytik

Becker B, Stolz W, Landthaler M, Vogt T. LPC-microdissection combined with microarray analysis identifies genes discriminating melanocytic nevi and malignant melanomas. J Invest Dermatol, 122:361-368, 2004

Hafner C, Meyer S, Hagen I, Becker B, Rösch A, Landthaler M, Vogt T. Ephrin-B reverse signaling induces expression of wound healing associated genes in IEC6 intestinal epithelial cells. W J Gastroenterol 11:4511-8, 2005

2) Publiaktionen, welche die Fortentwicklung des klinischen Ansatzes „Stroma-orientierte Krebstherapie“ dokumentieren:

Reichle A, Vogt T, Kunz-Schunghart L, Bachthaler M, Bretschneider T, Bross K, Freund S, Napiralski S, Berand A, Andreesen R. Anti-inflammatory and angiostatic therapy in chemorefractory multisystem Langerhans cell histiocytosis of adults. Br J Hematol 128,730-736, 2005

Coras B, Hafner C, Reichle A, Hohenleutner U, Szeimies RM, Landthaler M, Vogt T. Antiangiogenic therapy with pioglitazone, rofecoxib and trofosfamide in a patient with endemic Kaposi’s sarcoma. Arch Dermatol 140:1504-1507, 2004 Reichle A, Bross K, Vogt T, Bataille F, Wild J, Berand A, Krause S, Andreesen R. Pioglitazone and rofecoxib combined with angiostatic sceduling of trofosfamide in far advanced malignant melanomas and soft tissue sarcomas. Cancer 101:2247-56, 2004

Vogt T, Hafner C, Bross K, Bataille F, Jauch KW, Berand A, Landthaler M, Andreesen R, Reichle A. Antiangiogenetic therapy with pioglitazone, rofecoxib, and metronomic trofosfamide in patients with advanced malignant vascular tumors. Cancer 98:2251-6, 2003.