Anschlussprojekte | Sonderprojekte

Förderbeginn 01.07.2013

Bedeutung von Arzneistofftransportern für die pulmonale Absorption inhalativ verabreichter Arzneimittel

Prof. Dr. Petra Högger
Universität Würzburg
Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie

Prof. Dr. Kathleen M. Giacomini
University of California, San Francisco
Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences


Arzneistofftransporter spielen eine wichtige Rolle in der Pharmakokinetik, z.B. für die Absorption, Elimination oder Gewebeakkumulation von Substanzen. Obwohl bekannt ist, dass diverse Arzneistofftransporter auch in der menschlichen Lunge vorkommen, ist nicht vollständig klar, welchen Einfluss die Transporterexpression in vivo auf die pulmonale Absorption von inhalativ verabreichten Arzneimitteln hat. In einem Kooperationsprojekt werden Nachwuchswissenschaftler der Arbeitsgruppen von Prof. Giacomini (University of California, San Francisco) und Prof. Högger (Universität Würzburg) mithilfe eines humanen Lungenperfusionsmodells die pulmonale Absorption eines Arzneistoffes untersuchen, der ein Transportersubstrat darstellt. In Gewebeproben der gleichen Lungen sollen zudem die Gen- und Proteinexpression der Arzneistofftransporter analysiert werden, so dass das individuelle Expressionsprofil im Kontext mit dem Ausmaß und der Geschwindigkeit der pulmonalen Arzneistoffabsorption betrachtet werden kann.

Abschlussbericht
Im Rahmen des Forschungsprojektes wurde der Einfluss von Arzneistofftransportern im menschlichen Lungengewebe auf die pulmonale Absorption von inhalativ verabreichten Arzneistoffen näher untersucht. Während eines ersten Forschungsaufenthaltes wurden 75 humane Lungengewebsproben hinsichtlich ihrer Genexpression mittels qPCR analysiert. Es zeigte sich, dass der organische Kationen-Transporter OCT3 unter verschiedenen Arzneistofftransportern die höchste mRNA-Expression im menschlichen Lungengewebe erreichte, wohingegen OCT2 nur zu einem sehr geringen Ausmaß exprimiert wurde.

Die Pharmakokinetik des Anticholinergikums Ipratropiumbromid (IB) wurde an einem an der Universität Würzburg etablierten humanen Lungenperfusionsmodell untersucht. Die vorherige Applikation von L-Carnitin, einem Inhibitor der organischen Kation- / Carnitin-Transporter 1 und 2 (OCTN1/2), zeigte keinen hemmenden Effekt auf die pulmonale Arzneistoffabsorption. Diese Erkenntnisse legten nahe, dass die Absorption von IB hauptsächlich über den Arzneistofftransporter OCT1 und / oder OCT3 erfolgen würde.

Während eines zweiten Forschungsaufenthaltes in San Francisco wurde diese Hypothese untersucht und verifiziert, indem die Aufnahme von Tritium-markierten IB in stabil transfektierte HEK293 Zellen (HEK-h-OCT1 und HEK-h-OCT3) geprüft wurde. Es gelang uns zu bestätigen, dass sowohl OCT1 als auch OCT3 einen Einfluss auf die zelluläre Absorption von [3H]-IB hatten.

Die Ergebnisse dieser Kooperation zwischen den Arbeitsgruppen von Prof. Giacomini (University of California, San Francisco) und Prof. Högger (Universität Würzburg) haben eine Grundlage zum besseren Verständnis der Absorptionsvorgänge im menschlichen Lungengewebe geschaffen. Zudem erlauben die verwendeten komplementären methodischen Ansätze Konkurrenz-Phänomene pharmazeutisch aktiver Substanzen zu beobachten und potentielle Interaktionen sowohl in-vitro als auch ex-vivo zu untersuchen.