Anschlussprojekte | Sonderprojekte

Förderbeginn 01.07.2014

Bestimmung starrer Strukturen in Proteinen aus Röntgendaten mittels der Nullraumtopologie

Prof. Dr. Sigrid Leyendecker
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Lehrstuhl für Technische Mechanik

Dr. Henry van den Bedem
Stanford University
SLAC National Accelerator Laboratory


Proteine verändern ihre Konformation um Zellfunktionen zu erfüllen. Die führende Technik, um dreidimensionale Modelle von Proteinen experimentell zu bestimmen, ist Röntgenkristallographie. Diese Methode führt jedoch nur zu einem einzelnen, statischen Modell des Proteins. Ein Protein kann durch eine kinematische Kettenstruktur beschrieben werden, wobei starre Atomgruppen als Bindeglieder und drehbare Bindungen als Gelenke modelliert werden. Mögliche Übergänge eines Proteins von einem inaktiven zu einem aktiven Zustand können mit Hilfe einer Nullraummethode ausgewertet werden, die gleichzeitig vorhandene Zwangsbedingungen chemischer Bindungen und mechanischer Begrenzungen berücksichtigt. Wasserstoffbrücken und Atombindungen führen zu natürlichen starren Strukturen innerhalb des Moleküls, die dessen konformative Vielfalt oder Reaktion bei allosterischen Vorgängen einschränken. Ziel ist es, den Nullraum der Jacobimatrix, welche Freiheitsgrade mit Zwangsbedingungen innerhalb der Tertiärstruktur des Proteins verknüpft, zu untersuchen, um starre Untergruppen innerhalb des Moleküls bestimmen zu können. Dadurch werden wichtige mechanische Einblicke in die Funktionsweise von Proteinen und deren konformative Dynamik erwartet, die Auswirkungen auf therapeutische Eingriffe oder Protein-Engineering haben.

Abschlussbericht
Im Rahmen dieses Projekts wurden Proteine als Mehrkörpersysteme modelliert und mittels geometrischer Analyse auf ihre Steifigkeit und Beweglichkeit untersucht. Die neu entwickelte Methode erlaubt es nun, die konformative Vielfalt der Moleküle mit funktionalen Mechanismen in Verbindung zu bringen. Die erfolgreiche Zusammenarbeit konnte besonders durch wissenschaftliche Gastaufenthalte an der Stanford Universität und der Universität Erlangen-­-Nürnberg intensiv gestaltet werden. Aus der Kollaboration entstanden Veröffentlichungen im führenden „Journal of the Mechanics and Physics of Solids“ [1], im „Proceedings in Applied Mathematics and Mechanics“ [2] sowie Konferenzbeiträge bei der GAMM 2015, der EMI 2015 und BaMBA 2014. Zudem führten die Gastaufenthalte zur Ausweitung der Kollaboration auf die Forschungsgruppe von Prof. James Fraser an der University of California in San Francisco.

Unsere Methode beruht auf einer nicht-­-redundanten mathematischen Beschreibung molekularer Wasserstoffbrücken in Form von holonomen Zwangsbedingungen. Durch Charakterisierung des Nullraums der Jacobimatrix der Zwangsbedingungen können starre Untergruppen innerhalb des Moleküls identifiziert werden. Darüberhinaus ist der geometrische Ansatz auch bei Quasi-­-Singularitäten innerhalb der Zwangsbedingungen gültig [1] und lässt sich geschickt auf Proteinkomplexe und andere Makromoleküle wie RNS erweitern.

Aktuelle und zukünftige Arbeiten konzentrieren sich darauf, mit Hilfe des neuen Modells molekulare Mechanismen wie beispielsweise allosterische Vorgänge und konformative Veränderungen der Moleküle zu untersuchen.

[1] D. Budday, S. Leyendecker, and H. van den Bedem. Geometric analysis characterizes molecular rigidity in generic and non-­-generic protein configurations. J. Mech. Phys. Solid, 83:36–47, 2015.

[2] D. Budday, S. Leyendecker, and H. van den Bedem. A geometric approach to characterize rigidity in proteins. Proc. Appl. Math. Mech, Vol. 15, 2015. To appear.